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martedì 24 agosto 2010

Psicobiologia: elementi di psicofarmacologia

Con farmaco si intende tutte le sostanze che hanno effetto sul funzionamento del SN. Oltre ai NT esistono molte altre sostanze psicotrope che agiscono sul SN. Tra le sostanze endogene citiamo i NT, i neuromodulatori, gli ormoni, i II messaggeri che sono creati dall’organismo stesso per alterare il funzionamento della sinapsi. Ci sono tuttavia sostanze esogene in grado di interferire con il funzionamento della sinapsi, tra cui i veleni animali e vegetali e le sostanze psicoattive come i psicofarmaci e le droghe (sostanze d’abuso).

La farmacodinamica riguardano il modo in cui i farmaci agiscono sull’organismo. Un farmaco può avere due effetti sulla trasmissione sinaptica.
L’agonista di un NT è un sostanza che aumenta gli effetti.
Può agire a livello pre-sinaptico aumentando la sintesi o il rilascio di NT (veleni) o aumentando la permanenza del NT nella fessura sinaptica inibendo la ricaptazione o inibendo l’inattivazione enzimatica (psicofarmaci).
A livello post-sinaptico si lega al sito per il NT con attività simile o più intensa; aumenta l’affinità per il NT; potenzia gli effetti del NT.
L’antagonista del NT riduce o blocca l’effetto.
L’antagonista può agire a livello pre-sinaptico inibendo la sintesi del NT o inibendo il rilascio del NT.
A livello post-sinaptico diminuisce l’affinità del recettore per il NT od occupa il sito attivo tuttavia non manifestando effetti.
Sia gli agonisti che gli antagonisti possono legare al sito attivo del NT del recettore oppure a dei siti attivi del recettore sensibili ad altre molecole endogene. In molti casi non è ancora nota la sostanza endogena che va ad interagire con questi siti.
Le sostanza oppiacea morfina è stata scoperta prima del corrispettivo endogeno, l’endorfina. Più recentemente sono state scoperte le sostanze endogene che legano al sito attivo dei cannabinoli, l’anandamide e 2-AG dette endocannabinoidi.
Le benzodiazepine (ansiolitici) agiscono selettivamente su sottoclassi dei canali GABAA.
L’alcol aumenta l’azione del GABAA e inibisce i canali NMDA.
L-dopa (terapia parkinson) aumenta la sintesi della dopamina.
Il curaro blocca i recettori nicotinici.
La nicotina stimola i recettori nicotinici.
Cocaina e anfetamina bloccano la ricaptazione della noradrenalina e della dopamina. La cocaina in particolare sul sistema dopaminergico e provoca forte dipendenza, perché il sistema dopaminergico è legato al piacere e al rinforzo positivo.
I cannabinoli agiscono sugli autorecettori pre-sinaptici inibendo il rilascio di NT. Agiscono sul sistema glutammaergico e GABAergico.
La caffeina aumenta il rilascio di glutammato.
Gli antidepressivi di I generazione inibiscono le MAO che inattivano le catecolamine nella fessura sinaptica.
Gli antidepressivi II generazione (Prozac) bloccano la ricaptazione della serotonina.
Alcuni anestetici locali (es. lidocaina) agiscono legando ai canali ionici voltaggio-dipendenti del SNP limitando il potenziale d’azione.

La farmacocinetica è il processo attraverso il quale i farmaci vengono assorbiti, distribuiti all’interno dell’organismo, metabolizzati ed escreti. Il 99% delle sostanze psicoattive agiscono sul SNC pertanto deve attraversare la barriera emato-encefalica e penetrare nel tessuto nervoso. Le sostanze esogene vengono continuamente rimosse tramite sistemi enzimatici presenti nel sangue e soprattutto nel fegato e tramite l’escrezione con le urine.
La farmacocinetica di una sostanza dipende fortemente dalla modalità di somministrazione (endovenosa, fumata, orale, intranasale, etc.). Tra i fattori che determinano la velocità con cui un farmaco raggiunge i siti d’azione c’è la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e questo dipende molto dalla liposolubilità della molecola, perché vengono trattenute le molecole idrosolubili. Ad esempio morfina ed eroina all’interno dell’encefalo hanno la stessa efficacia di azione, tuttavia l’eroina è molto più liposolubile ed è un effetto più rapido ed intenso.
Per quanto riguarda l’efficacia di un farmaco, alcuni farmaci sono attivi in piccole dosi, altri solo a grandi concentrazioni. Per valutare l’efficacia si somministra un farmaco a diversi soggetti (correggendo per il peso corporeo) e misurando in modo obiettivo gli effetti. In questo modo si elabora una curva dose-risposta. In genere si tratta di un sigmoide in cui si ha una quantità minima per rilevare l’effetto, poi aumenta linearmente fino a quando un aumento di dose non aumenta l’effetto.
La maggior parte dei farmaci ha più di un effetto. Alcuni sono effetti collaterali dannosi, come la morfina che ad alte dosi deprime il sistema respiratorio e provoca morte per asfissia. Un buon farmaco deve avere un buon indice terapeutico, cioè il rapporto tra dose-risposta per gli effetti desiderati dose-risposta per gli effetti collaterali. La distanza tra i due dose-risposta è detto margine di sicurezza. Tecnicamente l’indice terapeutico è il rapporto tra la dose che produce l’effetto tossico sul 50% dei soggetti e la dose che produce gli effetti desiderati nel 50% dei soggetti. Ad esempio l’indice è tra 2 e 3 per i barbiturici mentre è circa 100 per le benzodiazepine (valium). Ciò significa che è molto facile sbagliare dose accidentalmente con conseguenze fatali nel primo caso che nel secondo.
Se un farmaco viene somministrato ripetutamente la sua farmacocinetica normalmente si modifica.
L’effetto più frequente è quello della tolleranza. Con l’uso prolungato i suoi effetti sono sempre meno efficaci e le dosi sempre maggiori. La tolleranza è il tentativo dell’organismo di compensare gli effetti del farmaco in modo da ottenere un livello ottimale di funzionamento. In generale la tolleranza può dipendere da molti fattori, quali ad esempio la capacità accresciuta da parte del fegato e di altri meccanismi di metabolizzare il farmaco. A livello neurale dipende da modificazioni indotte a livello di sinapsi. Possono essere prodotti canali che hanno un’affinità ridotta con il farmaco; possono essere ridotti i canali sulla membrana; possono modificarsi la produzione e l’inattivazione dei secondi messaggeri. Per ogni effetto si verificano tolleranze diverse. Ad esempio per le benzodiazepine la tolleranza per l’effetto ipnotico è molto rapida, mentre per l’effetto ansiolitico la tolleranza si verifica in maniera trascurabile.
Un aspetto secondario del fenomeno della tolleranza sono i sintomi di astinenza, cioè effetti opposti a quelli indotti dal farmaco. Infatti il metabolismo può essere stato tarato per l’arrivo di un dato farmaco agonista di un NT e con il tempo la pre-sinapsi produce sempre meno NT.
L’effetto opposto alla tolleranza è la sensibilizzazione, per cui a dosi simili il farmaco produce effetti sempre maggiori. Ad esempio gli effetti euforizzanti della cocaina sviluppano tolleranza, mentre i sintomi secondari come il disturbo nel movimento va incontro a sensibilizzazione.
Levin (1979) ha studiato le basi biologiche dell’effetto placebo, cioè una somministrazione di un farmaco non attivo che però produce effetti misurabili nel soggetto.

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